Der Erste Dalai Lama, Gendün Drub (tib. dGe-’dun grub) wurde 1391 als Pema Dorje (tib. Padma rdo-rje) in einer Nomadenfamilie geboren, die in dem Gebiet von Sakya (tib. Sa-skya), in der Tsang (tib. gTsang) -Region Tibets unterwegs war. Seine Mutter Jomo Namkha Kyi (tib. Jo-mo nam-mkha’ skyid), brachte ihn in einem Bauernhaus zur Welt und die Legende besagt, dass die Familie in dieser Nacht von Räubern angegriffen wurde. Jomo Namkha Kyi wickelte das Baby schnell in Tücher, versteckte es zwischen Steinen und flüchtete. Als sie am nächsten Morgen zurückkehrte, fand sie ihren Sohn in bester Verfassung, mit einem schwarzen Raben an seiner Seite. Es wird gesagt, dass dieser Rabe eine Ausstrahlung Mahakalas war, der später die persönliche Schutzgottheit des Dalai Lamas wurde.
Als sein Vater starb, wurde Gendün Drub ins Narthang-Kloster (tib. sNar-thang dgon), geschickt, wo er begann, Lesen und Schreiben zu lernen, und dann im Alter von 15 Jahren die Novizen-Gelübde von dem Abt Drubpa Sherab (tib. Grub-pa shes-rab), nahm und den Mönchsnamen Gendün Drubpa Päl (tib. dGe-’dun grub-pa dpal) erhielt. Er glänzte besonders in seinen Studien der Logik und des Vinaya – den Gelübden und Regeln ethischer Disziplin der Mönchsgemeinschaft – und im Alter von zwanzig Jahren bekam er die volle Ordination.
Danach reiste Gendün Drub Richtung Osten nach Ü (dBus), um unter dem großen Meister Tsongkhapa (tib. Tsong-kha-pa) zu lernen. Obgleich Tsongkhapa schon vier Jahre nach ihrer ersten Begegnung starb, wurde Gendün Drub als einer seiner wichtigsten Schüler betrachtet. Tsongkhapa gab Gendün Drub einen neuen Satz Roben als glücksverheißendes Zeichen dafür, dass er helfen würde, den Buddha-Dharma in ganz Tibet zu verbreiten.
Nach dem Verscheiden Tsongkhapas im Jahre 1419, studierte Gendün Drub bei Gyü Sherab Sengge (tib. rGyud Shes-rab seng-ge), der alle Tantra-Lehren Tsongkhapas hielt. Über zehn Jahre reisten sie zusammen, um in verschiedenen Kadampa (tib. bKa’-gdams-pa) und Sakya-Klöstern Belehrungen zu geben und zu helfen, Tsongkhapas Lam-rim (tib. lam-rim) -Lehren über den Stufenpfad zu verbreiten und populär zu machen. Später, im Jahr 1433, gründete Gyü Sherab Sengge das Gyüme-Kloster (tib. rGyud-smad Grva-tshang), das Tantrische Kollegs im tiefer gelegenen Zentraltibet.
Gendün Drub gründetet 1447, im Alter von 56 Jahren, das Tashilhunpo-Kloster (tib. bKra-shis lhun-po) in Shigatse (tib. gZhis-ka-rtse), welches die größte Klosteruniversität der Gelug (tib. dGe-lugs) -Tradition wurde. Wie Tsongkhapa es in Lhasa getan hatte, rief Gendün Drub ein Großes Gebetsfest in Tashilhunpo ins Leben, welches zweimal in seinem Leben stattfand. Bis 1474 lehrte er als Abt in Tashilhunpo und starb in diesem Jahr während der Meditation im Alter von 84 Jahren.
Von den vielen Werken Gendün Drubs ist das bekannteste der „Kommentar mit Anmerkungen zu (Vasubandhus) ‚Schatzhaus spezieller Themen des Wissens‘: Klärung des Pfades zur Befreiung (tib. mDzod-tik thar-lam gsal-byed).
Gendün Drub bekam den Titel Dalai Lama mehr als 100 Jahre nach seinem Tod, als der mongolische Stammesführer Altan Khan im Jahre 1578 diesen Namen der dritten Reinkarnation dieser Linie, Sönam Gyatso (tib. bSod-nams rgya-mtsho), verlieh.