El primer Dalái Lama, Gendun Drub (dGe-’dun grub) nació como Pema Dorje (Padma rdo-rje) en 1391 en una familia nómada que deambulaba por los alrededores de Sakya (Sa-skya), en el distrito de Tsang (gTsang) del Tíbet. Su madre, Jomo Namkha Kyi (Jo-mo nam-mkha’ skyid), dio a luz en una granja, y cuenta la leyenda que, esa misma noche, la familia fue atacada por bandidos. Jomo Namkha Kyi rápidamente envolvió al bebé en mantas, lo escondió entre las rocas y luego huyó. Regresó a la mañana siguiente y encontró a su hijo bien, con un cuervo negro a su lado. Se dice que este cuervo era una emanación de Mahakala, quien más tarde sería la deidad protectora personal del primer Dalái Lama.
Cuando su padre falleció, Gendrun Drub fue enviado al Monasterio de Narthang (sNar-thang dgon), donde comenzó a aprender a leer y escribir y luego tomó los votos de novicio a la edad de quince años, por parte del abad, Drubpa Sherab (Grub-pa shes-rab), donde se le dio el nombre monástico Gendun Drubpa Pal (dGe-’dun grub-pa dpal). Se destacó particularmente en sus estudios de lógica y vinaya, los votos y reglas de disciplina ética para la comunidad monástica, y, a la edad de veinte años se ordenó completamente.
Después de esto, Gendun Drub viajó hacia el este a U (dBus), para estudiar con el gran maestro Tsongkhapa (Tsong-kha-pa). Aunque Tsongkhapa falleció apenas cuatro años después de su primer encuentro, Gendun Drub fue considerado como uno de sus principales discípulos. Tsongkhapa le dio a Gendun Drub un nuevo conjunto de túnicas como una señal auspiciosa de que ayudaría a difundir el budadharma en todo el Tíbet.
Después del fallecimiento de Tsongkhapa en 1419, Gendun Drub estudió con Gyu Sherab Sengge (rGyud Shes-rab seng-ge), quien poseía todas las enseñanzas del tantra de Tsongkhapa. Durante más de una década, viajaron juntos para enseñar en varios monasterios Kadampa (bKa’-gdams-pa) y Sakya, ayudando a difundir y popularizar las enseñanzas del lamrim (lam-rim) de Tsongkhapa en el camino gradual. Más tarde, en 1433, Gyu Sherab Sengge fundó el Monasterio Gyume (rGyud-smad Grva-tshang), el Colegio Tántrico del bajo Tíbet Central.
En 1447, a la edad de 56 años, Gendun Drub fundó el Monasterio Tashilhunpo (bKra-shis lhun-po) en Shigatse (gZhis-ka-rtse), que se convertiría en una de las mayores universidades monásticas de la tradición Gelug (dGe-lugs). Tal como lo había hecho Tsongkhapa en Lhasa, Gendun Drub inició un Gran Festival de la Oración en Tashilhunpo, que se celebró dos veces durante su vida. Enseñó y fue abad de Tashilhunpo hasta 1474, cuando falleció durante la meditación a la edad de 84 años.
Entre las muchas obras de Gendun Drub, la más conocida es Comentario anotado al “Tesoro (de temas especiales del conocimiento)” (de Vasubandhu): Clarificación del camino hacia la liberación (mDzod-tik thar-lam gsal-byed).
Gendun Drub recibió póstumamente el título de Dalái Lama más de 100 años después de su muerte, cuando la tercera reencarnación del linaje, Sonam Gyatso (bSod-nams rgya-mtsho), recibió el nombre por parte del líder tribal mongol Altan Khan en 1578.